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男子癌症晚期“只剩6个月”，却靠新抗癌疗法活过6年！诺贝尔奖科学家含泪拥抱了他

时间 :2023-05-23 06:07:54   来源 : e药环球

▎药明康德内容团队编辑


【资料图】

本文是健康榨知机新栏目“奇愈人生”系列文章，讲述患者和家属参与医学研究的故事。被医学进步改变的人生，有奇迹，也有治愈。

今天，我们来分享一位晚期膀胱癌患者参加临床试验的经历↓↓

男子膀胱癌治疗后复发转移，医生预测只有半年寿命

罗恩·斯佩德尔（RonSpeidel）是个热爱运动的人，来自美国德克萨斯州。他曾做过30年的警官，其中有18年都是在执行高风险的任务。

退休后，他和妻子布伦达（Brenda）开着房车去美国各地旅行。可惜好景不长，退休9年后，他被查出得了癌症。

确诊前，罗恩在家上厕所，惊讶地发现自己尿血了，于是咨询家庭医生。家庭医生很重视，直接送他去看了泌尿科，没想到就这样确诊了膀胱癌。

图片来源：123RF

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膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。世界范围内，膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第9位，男性恶性肿瘤的第7位，吸烟、长期接触工业化学品是目前最肯定的两大外在危险因素，此外也和遗传及基因异常有关。

血尿是膀胱癌最常见的症状，80%-90%的患者一开始出现症状时，肉眼就能看到尿中带血（从淡红色到深褐色都有，多数是像洗过肉的水一样），而且是间歇性、无痛的；还有10%的患者伴有尿频、尿急、尿痛。

如果侵犯了邻近器官，比如输尿管梗阻导致的腰痛、下肢水肿、骨痛、尿潴留、体重减轻等，这些都是晚期症状。

泌尿科医生建议他，想要得到更好的治疗，可以去肿瘤专科领域顶尖的德克萨斯大学MD安德森癌症中心（University of Texas MDAnderson Cancer Center）。

在这里，泌尿生殖肿瘤内科专家高建军（音译，Jianjun Gao）博士为他制定了新辅助化疗方案（氨甲喋呤、长春碱、阿霉素、顺铂，共4个周期，长达8周以上），过程中经历了许多艰辛。然后，泌尿外科医生布莱恩·查宾（Brian Chapin）博士给他做了手术。

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根据肿瘤是否浸润膀胱肌层，膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC），其中前者属于比较早期的，而后者则是T2及以上分期。

这里医生给罗恩的治疗方案应该属于局部进展期MIBC的标准方案，也就是以顺铂为基础的新辅助化疗联合根治性膀胱切除术，这样可以延长患者的总生存期。

提起这段诊治经历，罗恩说：“我当过警察，枪击、刺伤、追捕带着凶器的犯罪分子，出生入死，什么没经历过？但这次却是我人生中最艰苦的一段经历。”好在他终于熬了过来，康复出院了。

图片来源：123RF

但膀胱癌很容易复发（术后约50%会出现复发转移），所以出院后，罗恩的医护团队继续每3个月对他进行一次随访监测，每次都要做各种检查、化验和影像学扫描。

一年过去，大家最不希望看到的事还是发生了。

高医生告诉他，癌症已经复发了，而且出现了骨转移。

“罗恩，我们无能为力了。你已经经历了最严酷的化疗……”当时，高医生坐在罗恩和妻子对面，遗憾地说着。看上去，他们似乎已经走到了穷途末路。

但高医生的下一句话，又让他们燃起一丝希望。他说，如果罗恩愿意参加临床试验，可能是一个重要的转机。

罗恩马上想，他为社会贡献了大半辈子，这次也一样。

“那时，高医生说我差不多只有6个月时间了。如果我真的不久于人世，我想在生命最后的时光里，为推动癌症研究的进步做一点贡献。”

但当时还不确定短期内有没有适合他的膀胱癌临床试验可以参加，所以罗恩一家又开车回家了。罗恩已经为自己的痛苦死亡做好了心理准备。

等了3个月后，罗恩心想，可能不得不开始服用治疗癌痛的止痛药了。

就在这时，高医生办公室终于打来了电话，让他找时间去趟休斯敦，参加膀胱癌免疫疗法临床试验的入选资格评估。

经过筛选，他符合入选标准，可以参加临床试验！一家人仿佛又看到了希望。

临床试验让他重获新生，病情稳定已6年

当时，他所在的这组免疫疗法临床试验共招募了15人，分为两个小组（研究中叫做“臂”），一组患者进行纳武利尤单抗（nivolumab）单药治疗，另一组进行纳武利尤单抗和伊匹木单抗（ipilimumab）联合治疗。罗恩被分到了第二组。

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癌症免疫疗法，是指利用人体自身免疫系统的力量对抗癌症的治疗策略，近年已经成为癌症研究最热门的领域之一，让肿瘤患者看到了“治愈”的希望，比如很多人熟知的免疫检查点抑制剂疗法。

免疫检查点本身是起保护作用的，可以防止免疫系统的T细胞过度激活，误伤“自己人”（正常细胞）。但癌细胞却利用了免疫检查点，让它像“刹车”一样阻止T细胞激活，这样T细胞就不能发挥正常功能，“狡猾”的癌细胞就可以成功逃脱免疫系统的监视和追杀，形成“免疫逃逸”。

所以科学家发明了免疫检查点抑制剂，解除癌细胞的“蒙蔽”，重新恢复T细胞的抗肿瘤活性。

本文试验中的纳武利尤单抗和伊匹木单抗，都属于免疫检查点抑制剂，但作用点不同。纳武利尤单抗是程序性死亡分子1（programmed death-1, PD-1）抑制剂，伊匹木单抗是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂。

在膀胱癌治疗方面，纳武利尤单抗已在2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，单药用于治疗在含铂化疗过程中或化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（膀胱癌最常见的形式之一）；而后在2021、2023年先后获得了美国FDA和中国国家药品监督管理局批准，单药用于接受根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗。

罗恩说，与化疗相比，免疫治疗可以说是“小菜一碟”——除了对甲状腺有点损害，他没有其他任何不良反应。直到现在，他还需要每天坚持服用一粒甲状腺治疗药物。

后来罗恩才知道，当时跟他一起入组的病友只有3个人还活着，其他人都不幸去世了。

但对他个人来说，身体对治疗的反应却相当持久。在过去的四五年里，他的病情一直很稳定，没有新的变化和复发迹象。

图片来源：123RF

到2022年，当初“只剩6个月生命”的罗恩已经活过了6年，还过了70岁生日！

在这段“多出来的生命”里，他和妻子继续四处旅行。为了庆祝新的生活，他们还买了拖挂式旅行房车，每年都要出去玩6个月。

正如高医生所说，部分膀胱癌患者对免疫疗法产生了积极反应，罗恩本人就是“活生生的证据”。

罗恩参加的这项临床试验代号“CheckMate 032”，是一项Ⅰ/Ⅱ期开放标签、多队列研究。2019年，针对既往接受含铂治疗的转移性尿路上皮癌患者的扩展队列结果发布在了《临床肿瘤学杂志》（Journal of ClinicalOncology）上。

结果显示，在转移性膀胱癌患者中，更低剂量纳武利尤单抗（1 mg/kg）与更高剂量伊匹木单抗（3 mg/kg）联合免疫疗法的总体反应率（也就是客观缓解率）高达38%（此前单药研究中只有13.4%-21.1%），无进展生存期和总生存期也更高。

数据来源：参考资料[3]，健康榨知机整理制图

两种联合治疗方案的副作用情况相似，更高剂量的伊匹木单抗那组引起的 3 级（严重）或 4 级（危及生命）不良事件的发生率略高一些。

研究负责人帕德玛尼·沙玛博士（Dr. Padmanee Sharma）表示，“更高剂量伊匹木单抗的双药联合治疗带来了更持久的反应，总生存期延长到1年以上，这个结果对于已经接受过大量治疗、后续选择有限的患者来说很有希望。”

后续的Ⅲ期临床试验（CheckMate 901）正在进行中，预计纳入1307患者，让我们期待更大规模研究和更长时间随访的结果。

免疫疗法诺奖得主，为他的经历热泪盈眶

不仅如此，罗恩还有幸见到了免疫疗法背后的先驱科学家——2018年诺贝尔生理学或医学奖得主詹姆斯·艾利森博士（Dr. James P.Allison），目前担任James P. Allison研究所主任和MD安德森癌症中心免疫学系的副主任。

▲詹姆斯·艾利森博士（图片来源：MD安德森癌症中心官网）

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詹姆斯·艾利森博士在T细胞免疫应答的调控方面有许多重要建树，为癌症免疫疗法奠定了基础。

此前他和团队深入研究了T细胞抗原受体，发现T细胞表面一种叫做CTLA-4的蛋白与CD28结构非常相似，但作用却截然相反——CD28像“油门”，能激活T细胞，CTLA-4却是抑制T细胞功能的"刹车"。

要想激活T细胞去攻击癌细胞，就要解除抑制，于是他的团队开发了抗CTLA-4的抗体，经实验证明有抑制癌症的效果。

在后续研究中，其中一款叫做伊匹木单抗的抗体表现不俗，在2010年针对转移性黑色素瘤的3期随机临床试验中大获成功，让20%的患者活过了4年（对照组只有0%，既往经验是一半患者活不过1年）；2011年，伊匹木单抗获美国FDA批准，单药用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者。

后来，艾利森博士又积极探索如何扩展伊匹木单抗的使用范围、让它能治愈更多癌种，罗恩参加的临床试验就是其中之一。

2022年3月24日，在James P.Allison研究所启动仪式上，罗恩分享了他的免疫治疗经历。在情感交流环节，他对研究所所长艾利森博士致以深深的谢意。

“他的研究给成千上万的人带来了希望，也让我重获新生。我们无以为报，唯一能做的只是握着他的手说声谢谢。是他的毅力和智慧，让我的生命精彩到超出自己的想象。”罗恩说。

和罗恩拥抱的时候，艾利森博士也非常感动，一时间热泪盈眶。他说，获得再大的奖项，都比不上实实在在改善了像罗恩这样的患者的生活，在他心里这才是最重要的。

最后想告诉大家，虽然免疫疗法已经取得了一些让人兴奋的成果，但我们也要知道，目前仍然只有部分患者对免疫疗法反应较好。期待科学家们能早日破解这个“强大黑科技”的密码，给更多患者带去希望。

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参考资料

[1]Immunotherapy clinical trial putsbladder cancer survivor on road to renewed health. Retrieved May 19, 2023 fromhttps://www.mdanderson.org/cancerwise/immunotherapy-clinical-trial-puts-bladder-cancer-survivor-on-road-to-renewed-health.h00-159538167.html

[2]Ipilimumab and nivolumab immunotherapycombination produces high response rate in metastatic bladder cancer. RetrievedMay 19, 2023 fromhttps://www.mdanderson.org/newsroom/ipilimumab-heavy-immunotherapy-combination-with-nivolumab-produces-high-response-rate-in-metastatic-bladder-cancer.h00-159303045.html

[3]Sharma, P., Siefker-Radtke, A., deBraud, F., Basso, U., Calvo, E., Bono, P., ... & Rosenberg, J. (2019).Nivolumab alone and with ipilimumab in previously treated metastatic urothelialcarcinoma: CheckMate 032 nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg expansioncohort results. Journal of Clinical Oncology, 37(19), 1608-1616.

[4]Unleashing the immune system to combatcancer. Retrieved May 19, 2023 fromhttp://www.laskerfoundation.org/awards/show/unleashing-immune-system-combat-cancer/

[5]Nivolumab for Treatment of UrothelialCarcinoma. Retrieved May 19, 2023 fromhttps://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/nivolumab-treatment-urothelial-carcinoma

[6]Study of Nivolumab in Combination WithIpilimumab or Standard of Care Chemotherapy Compared to the Standard of CareChemotherapy Alone in Treatment of Participants With Untreated Inoperable orMetastatic Urothelial Cancer (CheckMate901) . Retrieved May 19, 2023 fromhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03036098

[7]众望所归！免疫疗法先驱获2018年诺贝尔生理学或医学奖 - 药明康德微信公众号, Retrieved May 19, 2023 fromhttps://mp.weixin.qq.com/s/5kkOaYCvk28imOR-NcTdtg

[8]相信免疫系统的力量——对话诺奖得主、癌症免疫治疗先驱Jim Allison博士 - 药明康德微信公众号, Retrieved May 19, 2023 from

https://mp.weixin.qq.com/s/j9hQ_tVmNkLj7tdiffUiDg

[9]膀胱癌诊疗指南（2022版）,Retrieved May 19, 2023 from http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202204/a0e67177df1f439898683e1333957c74/files/7224e506d4a24b90a9df0424888ba38a.pdf

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